癌癥作為當(dāng)今世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，僅2024年全球新增癌癥患者就高達(dá)2000萬(wàn)。而癌癥腫瘤治療失敗的重要原因之一，是化療藥物對(duì)腸道菌群的破壞及其引發(fā)的“免疫-腫瘤-微生物組（IOM）軸”失衡。已有研究表明，超過(guò)40%的化療患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的腸道菌群紊亂?，F(xiàn)有臨床解決方案主要依賴口服益生菌制劑，但游離的活菌在強(qiáng)效化療藥物環(huán)境中異常脆弱，難以實(shí)現(xiàn)預(yù)期的腸道菌群重建和免疫調(diào)節(jié)。因此，突破這一臨床困境，有望切實(shí)提高癌癥綜合治療效果。

近日，四川大學(xué)郭俊凌教授與四川農(nóng)業(yè)大學(xué)杜曉教授團(tuán)隊(duì)攜手在國(guó)際頂級(jí)期刊ACSNano發(fā)表研究成果，該研究首創(chuàng)“多酚超粒子盔甲益生菌”（supraLBT），有效解決了化療過(guò)程中腸道菌群失衡的難題，從而顯著提升化療效果，為改善癌癥患者治療效果和生活質(zhì)量帶來(lái)了新希望。該論文的通訊作者為四川大學(xué)郭俊凌教授、四川農(nóng)業(yè)大學(xué)杜曉教授、四川大學(xué)何云翔副研究員，第一作者為四川農(nóng)業(yè)大學(xué)2022級(jí)博士研究生劉琴玲。

四川大學(xué)郭俊凌教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于植物多酚（單寧）的基礎(chǔ)科學(xué)和前沿應(yīng)用研究，自2014年與FrankCaruso教授團(tuán)隊(duì)共同定義了由18種金屬離子構(gòu)建的金屬多酚網(wǎng)絡(luò)材料平臺(tái)（Metal-PhenolicNetworks，MPNs，Angew.Chem.2014，引用超過(guò)1100次），該團(tuán)隊(duì)深入研究了多酚獨(dú)特的界面相互作用，發(fā)展了植物多酚高值轉(zhuǎn)化體系（Science2018;Nat.Nanotechnol.2016,2025;Sci.Adv.2021;CellBiomaterials2025;Nat.Commun.2022;Matter2023,2025;Angew.Chem.2019,2023,2024,2025;Adv.Mater.2013,2020,2023;Appl.Phys.Rev.2022;Chem.Soc.Rev.2022;EnergyEnviron.Sci.2019;Environ.Sci.Technol.2023;ACSNano2023,2025等）。

在該研究中，團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地通過(guò)綠茶多酚（EGCG）與食品級(jí)的牛奶蛋白自組裝在單個(gè)益生菌（EcN）表面，構(gòu)建了一種新型的“多酚超粒子”保護(hù)層，這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)使益生菌能夠在強(qiáng)效化療藥物環(huán)境下保持活性，有效解決了傳統(tǒng)益生菌療法在化療患者中存活率低的關(guān)鍵難題（圖1）。這種經(jīng)納米技術(shù)改造的益生菌不僅能維持腸道菌群平衡，還能顯著增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，為化療的療效提升提供了全新策略。

圖1.SupraLBT的制備及其化療-免疫協(xié)同治療效果

茶多酚超粒子納米盔甲構(gòu)建后，研究團(tuán)隊(duì)多種表征方法分析證實(shí)了茶多酚超粒子能成功黏附在單個(gè)EcN表面（圖2）。經(jīng)化療藥物阿霉素作用，supraLBT展現(xiàn)出遠(yuǎn)高于游離EcN的存活率，4小時(shí)存活率提高56倍，8小時(shí)差異擴(kuò)大至133倍。這種防護(hù)在化療藥柔紅霉素作用下同樣有效。

圖2.SupraLBT的表征及其在化療藥物環(huán)境中的活性

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過(guò)石英晶體微天平動(dòng)力學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)納米盔甲對(duì)阿霉素的吸附速率較空白金片提升21倍（7秒vs152秒達(dá)平衡），通過(guò)高效液相色譜法證實(shí)supraLBT可清除55?86%游離化療藥物（圖3）。再通過(guò)分子模擬，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)EGCG與藥物分子間的弱相互作用構(gòu)成的“分子海綿”效應(yīng)，對(duì)長(zhǎng)效護(hù)航EcN發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

圖3.多酚超粒子保護(hù)supraLBT抵御化療藥物的分子機(jī)制

隨后，團(tuán)隊(duì)在化療性腸炎小鼠模型中評(píng)估了supraLBT的治療潛力。在第10天，supraLBT的腸道定植率是游離EcN的7.57倍。連續(xù)19天口服supraLBT，小鼠的小腸和結(jié)腸長(zhǎng)度接近對(duì)照組，緊密連接蛋白ZO-1和occludin-1的表達(dá)量顯著提升。腸組織病理分析顯示supraLBT能修復(fù)化療導(dǎo)致的隱窩結(jié)構(gòu)損傷、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

SupraLBT聯(lián)合化療組組的腫瘤消退效果是僅化療組的2.35倍（圖4）。此外，supraLBT顯著上調(diào)了腫瘤中CD8+T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，減少Treg細(xì)胞的募集，表明腸道屏障功能的恢復(fù)可能影響T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)。

圖4.SupraLBT通過(guò)調(diào)控T細(xì)胞及重建IOM軸增強(qiáng)化療

在不開(kāi)展化療的情況下，連續(xù)19天口服supraLBT也能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，是口服游離EcN的1.51倍，并上調(diào)腫瘤組織內(nèi)TNF-α、IFN-γ等抗炎因子（圖5）。16SrDNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，supraLBT特異性富集阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）。這些改變的微生物群落可能通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)抗腫瘤免疫，包括合成生物活性代謝物、加強(qiáng)腸道屏障完整性和調(diào)節(jié)宿主免疫途徑。

圖5.SupraLBT通過(guò)調(diào)控腸道菌群增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答

綜上所述，supraLBT作為一種新型的化療輔助治療策略，在腸道菌群保護(hù)、腸道炎癥調(diào)節(jié)、增強(qiáng)化療療效和調(diào)控化療免疫治療方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。這為腫瘤化療的增效減毒提供了創(chuàng)新性解決方案，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

Oral nanoarmored live bacterial biotherapeutics bearing polyphenol-based supraparticles enhance chemotherapy via re-establishing immuno-oncology-microbiome axis

Qinling Liu, Yue Wu, Qingxin Fan, Jialing Liu, Yan Chen, Yuanmeng He, Wenqi Wei, Haojie Zhang, Yueling Zhao, Yunxiang He*, Xiao Du*, and Junling Guo*

ACS Nano, 2025, DOI: 10.1021/acsnano.5c01158

通訊作者簡(jiǎn)介

郭俊凌，教授，博士生導(dǎo)師，國(guó)家級(jí)人才計(jì)劃，皮革化學(xué)與工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，哈佛大學(xué)Wyss研究員，英屬哥倫比亞大學(xué)客座教授?，F(xiàn)任教育部重大獎(jiǎng)項(xiàng)/人才評(píng)委專家、全國(guó)學(xué)科評(píng)估專家、成都市委統(tǒng)戰(zhàn)部“歐美同學(xué)會(huì)”副秘書長(zhǎng)、成都市工商聯(lián)（總商會(huì)）專委會(huì)專家等。以項(xiàng)目或課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、四川省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等，獲得四川“天府峨眉”領(lǐng)軍人才，蘇州市/高新區(qū)領(lǐng)軍人才，成都市“蓉漂計(jì)劃”領(lǐng)軍人才，成都市高新區(qū)“產(chǎn)業(yè)教授”等。曾畢業(yè)于四川大學(xué)輕工學(xué)院（石碧院士、廖學(xué)品教授）、墨爾本大學(xué)（英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士、澳大利亞科學(xué)院院士FrankCaruso），哈佛大學(xué)（美國(guó)工程院院士、美國(guó)醫(yī)學(xué)院院士SamirMitragotri）。主要圍繞植物多酚高值轉(zhuǎn)化與跨領(lǐng)域應(yīng)用研究，發(fā)展了吸附分離體系、藥物精準(zhǔn)遞送體系、細(xì)胞工程化體系，共發(fā)表論文240余篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表在Science、Nature、Cell等國(guó)際頂級(jí)期刊的正刊（Science2018）和子刊（NatureNanotechnology2016,2025、ScienceAdvances2021、NatureCommunications2022、CellBiomaterials2025、Matter2023,2025等），總被引9300余次，H指數(shù)50，申請(qǐng)及授權(quán)PCT/中國(guó)/美國(guó)專利40余項(xiàng)。

https://www.x-mol.com/university/faculty/65705

杜曉，二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師。中華優(yōu)秀茶學(xué)教師，中國(guó)茶葉學(xué)會(huì)審評(píng)師資班授課教師，中國(guó)茶葉學(xué)會(huì)審評(píng)專家，中國(guó)農(nóng)促會(huì)茶葉專家，四川省茶學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)。主要研究方向：茶葉風(fēng)味學(xué)與營(yíng)養(yǎng)健康。獲四川省政府科技進(jìn)步一等及三等獎(jiǎng)3項(xiàng)，審定省級(jí)茶樹品種3個(gè)，獲國(guó)家授權(quán)發(fā)明專利3件；已發(fā)表科研論文120余篇，出版教材（專著）8部；獲四川省優(yōu)秀教學(xué)成果3項(xiàng)；主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)課題1項(xiàng)（專項(xiàng)／3項(xiàng)）；獲四川省同心專家服務(wù)先進(jìn)個(gè)人（7廳局），獲科技部／四川省優(yōu)秀科技特派員。

何云翔，四川大學(xué)輕工科學(xué)與工程學(xué)院副研究員。以項(xiàng)目或課題負(fù)責(zé)人承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、中國(guó)博士后科學(xué)基金特別資助（站前）項(xiàng)目、四川省科技廳項(xiàng)目等。畢業(yè)于英國(guó)布里斯托大學(xué)（師從英國(guó)皇家學(xué)會(huì)院士IanManners教授）。主要從事植物多酚超分子多級(jí)次自組裝行為研究，聚焦多酚先進(jìn)功能材料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用。代表性成果發(fā)表于Sci.Adv.、J.Am.Chem.Soc.、Angew.Chem.、Chem.Sci.、Appl.Phys.Rev.、Environ.Sci.Technol.等國(guó)際頂級(jí)期刊，申請(qǐng)及授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利10項(xiàng)。獲得四川省博士后特別資助、川渝科學(xué)技術(shù)大會(huì)優(yōu)秀論文獎(jiǎng)（2021二等獎(jiǎng)，2023三等獎(jiǎng)）。

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